Mazdutide (IBI362 / LY3305677)
Peptideo sintetico de 39 aminoacidos; agonista duplo de receptor GLP-1/glucagon com conjugacao lipidica
Mazdutide (IBI362/LY3305677) e um agonista duplo de receptor GLP-1 e glucagon desenvolvido pela Eli Lilly, licenciado para a Innovent Biologics na China e em territorios asiaticos selecionados. Combina a supressao de apetite (GLP-1) com o aumento da taxa metabolica e a oxidacao de gordura hepatica (glucagon). Ensaios chineses de Fase 3 mostram cerca de 15% de perda de peso em 48 semanas com melhora dos marcadores de NAFLD, comparavel a semaglutida mas com beneficios metabolicos ampliados.
Informações rápidas
Efeitos estudados em pesquisa
- Eficacia ampliada de perda de peso
- Melhora dos marcadores metabolicos
- Controle glicemico superior
- Reducao de fatores de risco cardiovascular
- Aumento do gasto energetico de repouso (+5-8%)
- Melhora significativa do NAFLD
- Reducao do colesterol LDL
- Reducao de triglicerideos
- Perfil lipidico hepatico favoravel
Resultados observados em estudos pré-clínicos e/ou clínicos relatados na literatura. Conteúdo exclusivamente informativo, para pesquisa e estudo laboratorial.
Mecanismo de ação
- Agonismo de receptor GLP-1: estimula a secrecao de insulina dependente de glicose nas celulas beta pancreaticas
- Suprime a secrecao de glucagon nas celulas alfa
- Desencadeia supressao de apetite e sinalizacao de saciedade via tronco encefalico/hipotalamo
- Retarda o esvaziamento gastrico
- Efeitos cardiovasculares
- Agonismo de receptor de glucagon: estimula glicogenolise e gliconeogenese hepaticas
- Promove oxidacao de acidos graxos no figado
- Induz lipolise no tecido adiposo
- Eleva o gasto energetico de repouso em 5-8%
- Efeitos cerebrais sobre apetite e gasto energetico
- Efeitos inotropicos cardiacos modestos
- Efeito sinergico: a atividade GLP-1 estimula insulina e suprime resposta de glucagon, mitigando o efeito hiperglicemiante do glucagon
- A oxidacao lipidica hepatica combinada reduz a esteatose hepatica (NAFLD)
- Aumento mensuravel do gasto energetico de repouso (REE)
Dosagem e administração
Protocolos de comunidade: Nao especificados; restritos atras de exigencia de conta
Faixa em estudos com animais: Resposta a dose em Fase 2: 3 mg/semana (perda modesta); 4,5 mg/semana (~8-10%); 6 mg/semana (~12-14%); 9 mg/semana (maximo estudado, ~15%). GLORY-1 (Fase 3): 6 mg/semana = 14,4% de perda de peso em 48 semanas vs 0,3% placebo. DREAMS-1 (Fase 3): 9 mg/semana = ~15% em 48 semanas
Frequência: Uma vez por semana, injecao subcutanea
Rotas de administração: Injecao subcutanea (uma vez por semana) · Biodisponibilidade: ~78% subcutanea · Tmax (tempo ate o pico): 48-72 horas apos a injecao
Notas de segurança
- Nausea (40-55% na dose plena)
- Vomito (15-25%)
- Diarreia (20-35%)
- Reducao do apetite (quase universal)
- Constipacao, dor de cabeca, fadiga
- Aumento modesto da frequencia cardiaca (3-5 bpm pelo componente glucagon)
- Pancreatite (teorica)
- Doenca da vesicula biliar (elevada durante perda de peso rapida)
- Hipoglicemia grave (com insulina/sulfonilureias concomitantes)
- Potencial risco de CMT de tireoide (com base em dados de classe GLP-1 em roedores)
Efeitos gastrointestinais dependentes da dose dominam o perfil, com nausea, vomito e diarreia comuns na dose plena. Aumento de frequencia cardiaca tipicamente modesto (3-5 bpm), sem alteracoes significativas de pressao arterial e sem sinais de seguranca cardiovascular nos ensaios chineses de Fase 2-3. Eventos graves raros incluem pancreatite, doenca da vesicula biliar, hipoglicemia com insulina concomitante e potencial risco de CMT de tireoide.
Matriz de interações
| Composto | Tipo | Notas |
|---|---|---|
| Semaglutida | Evitar | Atividade GLP-1 redundante |
| MK-677 | Cautela | Potencial interacao metabolica |
| Insulina | Cautela | Reducao de dose (20-40%) tipica |
| Sulfonilureias | Cautela | Considerar descontinuacao |
| Glucagon (kit de emergencia) | Compativel | Ainda eficaz |
| Betabloqueadores | Cautela | Pode mascarar alteracoes de frequencia cardiaca |
| Reposicao tireoidiana (levotiroxina) | Cautela | Monitorar; separar por 30+ min |
| Contraceptivos orais | Cautela | A absorcao pode mudar; reforco de barreira |
| Varfarina | Cautela | Monitorar INR |
| Outros agonistas GLP-1 | Evitar | Redundancia, aumento de eventos adversos |
| Outros agonistas de glucagon | Evitar | Redundancia |
| Opioides | Cautela | Constipacao somada |
| Sedativos | Cautela | Tontura somada |
| Litio | Cautela | Possivel alteracao de depuracao |
| Maioria dos anti-hipertensivos | Compativel | |
| Estatinas | Compativel | |
| Metformina | Compativel | Frequentemente benefica |
| ISRS | Compativel | Monitorar humor |
| Maioria das TRH | Compativel |
Contraindicações
- Historico pessoal ou familiar de carcinoma medular de tireoide (CMT)
- Neoplasia endocrina multipla tipo 2 (MEN2)
- Hipersensibilidade conhecida ao mazdutide ou componentes
- Gravidez (perda de peso contraindicada)
- Transtornos alimentares ativos (anorexia nervosa, bulimia grave)
- Condicoes psiquiatricas graves nao tratadas
- Diabetes tipo 1
- Glucagonoma conhecido (tumor pancreatico funcional)
- Relativa: historico de pancreatite
- Relativa: gastroparesia grave
- Relativa: doenca da vesicula biliar
- Relativa: doenca inflamatoria intestinal
- Relativa: insuficiencia renal grave (eGFR <30)
- Relativa: insuficiencia hepatica grave
- Relativa: doenca cardiovascular significativa
- Relativa: idade >75 (titulacao cuidadosa)
- Relativa: criancas/adolescentes (nao estudados)
- Relativa: infarto do miocardio recente
- Relativa: hipertireoidismo descontrolado
- Relativa: feocromocitoma
- Relativa: insuficiencia cardiaca grave
- Relativa: fibrilacao atrial
- Relativa: doenca ulcerosa peptica
- Relativa: historico de obstrucao intestinal
- Relativa: hepatite ativa ou doenca hepatica alcoolica
- Relativa: historico de ideacao suicida ativa
- Relativa: amamentacao (pouco estudada)
Perguntas frequentes
Diferentemente da semaglutida, que atua apenas em receptores GLP-1, o mazdutide adiciona atividade no receptor de glucagon, que aumenta o gasto energetico de repouso em 5-8% e promove a oxidacao de gordura hepatica. Alcanca perda de peso semelhante (~15%) com aumento adicional da taxa metabolica e melhora do NAFLD.
O GLORY-1 mostrou 14,4% de perda de peso em 48 semanas com 6 mg/semana. O DREAMS-1 com 9 mg/semana mostrou ~15%, comparavel a semaglutida, porem menor que tirzepatida (~22%) ou retatrutida (~24% em Fase 2).
Quando combinado com GLP-1 (que estimula insulina e suprime resposta de glucagon), o efeito liquido e equilibrado. O glucagon adiciona aumento de gasto energetico, lipolise e oxidacao de gordura hepatica sem desestabilizar o controle de glicose.
Nao aprovado em abril de 2026. A Innovent tem licenca exclusiva para a China; a Lilly reteve os direitos fora da China mas priorizou a retatrutida. Acesso limitado a ensaios clinicos, viagem a China, manipulacao licenciada ou fontes de pesquisa (com preocupacoes de qualidade).
A retatrutida e um agonista triplo (GLP-1/GIP/glucagon) com maior perda de peso (~24% em Fase 2) vs o agonismo duplo do mazdutide (~15% em Fase 3). O mazdutide pode chegar ao mercado mais cedo via desenvolvimento chines da Innovent.
Estudos mostram reducao de 20-40% no conteudo de gordura hepatica com melhoras de ALT, AST e marcadores inflamatorios. Atualmente disponivel sobretudo na China; outros agentes para NAFLD (por exemplo, resmetirom) ja foram aprovados pela FDA.
Nausea (40-55%), vomito (15-25%), diarreia (20-35%), reducao de apetite, constipacao, dor de cabeca, fadiga e aumento modesto de frequencia cardiaca. Raros: pancreatite, doenca da vesicula biliar, hipoglicemia (com insulina concomitante) e potencial risco de CMT de tireoide.
Aumento de frequencia cardiaca de 3-5 bpm tipico (semelhante a outras terapias baseadas em incretina), sem alteracoes significativas de pressao arterial e sem sinais de seguranca cardiovascular nos ensaios chineses de Fase 2-3. Recomenda-se avaliacao basal cuidadosa para pacientes com doenca cardiovascular.
Nao ha dados de ensaios clinicos que apoiem combinacoes, e elas nao sao recomendadas fora de ensaios. Ha redundancia de mecanismos e efeitos imprevisiveis; agonistas multireceptor de molecula unica (como a retatrutida) sao a abordagem preferida.
A experiencia clinica com compostos semelhantes sugere que a descontinuacao tipicamente resulta em reganho significativo de peso (50-60% do peso perdido em 1-2 anos). O mazdutide surge como terapia cronica, com opcoes de continuacao, reducao de dose ou troca.